摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)了一種眾所周知的酶的新功能:信號(hào)肽酶復(fù)合體負(fù)責(zé)膜蛋白的質(zhì)量控制。細(xì)胞生物學(xué)中一種關(guān)鍵酶的新功能的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)發(fā)表在《Science》雜志上，這可能會(huì)為阿爾茨海默癥和其他蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病帶來新的治療方法。
來自科隆、海德堡和慕尼黑的一個(gè)跨學(xué)科科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種著名酶的新功能:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的信號(hào)肽酶復(fù)合體分裂有缺陷的膜蛋白，啟動(dòng)它們的降解。在我們的細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)責(zé)產(chǎn)生和控制從細(xì)胞中分泌的蛋白質(zhì)。信號(hào)肽酶復(fù)合體將這些多肽鏈切斷，首先將允許蛋白質(zhì)到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的信號(hào)肽去除，使成熟的蛋白質(zhì)能夠完成其特定的功能。由慕尼黑工業(yè)大學(xué)(TUM)細(xì)胞蛋白生物化學(xué)教授Matthias Feige和科隆大學(xué)生物化學(xué)教授Marius Lemberg領(lǐng)導(dǎo)的研究小組現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，信號(hào)肽酶復(fù)合物在細(xì)胞生物學(xué)的另一個(gè)關(guān)鍵過程中具有迄今為止未知的功能:膜蛋白的質(zhì)量控制。
圖1 研究人員發(fā)現(xiàn)了一種眾所周知的酶的新功能:信號(hào)肽酶復(fù)合體負(fù)責(zé)膜蛋白的質(zhì)量控制（圖源：[1]）
每個(gè)細(xì)胞都被一層脂質(zhì)雙分子層包圍，它保護(hù)細(xì)胞內(nèi)部，但也要求通過這層絕緣層調(diào)節(jié)分子和信號(hào)的運(yùn)輸，以實(shí)現(xiàn)大量的細(xì)胞功能。膜蛋白被整合到這個(gè)脂質(zhì)雙分子層中并執(zhí)行這些功能。它們是細(xì)胞生存所必需的，也是最重要的藥物靶點(diǎn)。為了正常工作，膜蛋白需要在原子水平上采用明確的三維結(jié)構(gòu)。這一過程的失敗可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致許多疾病，包括癌癥以及代謝和神經(jīng)退行性疾病。
為了更好地了解我們的細(xì)胞是如何避免這些有缺陷的蛋白質(zhì)破壞它們并導(dǎo)致疾病，該團(tuán)隊(duì)探索了幾種與我們神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的膜蛋白。在他們的研究過程中，他們觀察到一種蛋白酶——一種分解其他蛋白質(zhì)的酶——啟動(dòng)了缺陷突變蛋白質(zhì)的降解。這種降解對(duì)維持細(xì)胞功能至關(guān)重要。然而，他們無法確定所涉及的蛋白酶。Feige說:“所有已知的候選藥物和常用的抑制劑都不能幫助我們探索潛在的分子機(jī)制。”
在研究人員識(shí)別出信號(hào)肽酶復(fù)合體的潛在切割位點(diǎn)后，取得了突破。Lemberg補(bǔ)充說:“根據(jù)已有的教科書，信號(hào)肽酶復(fù)合體在分泌蛋白成熟過程中分裂信號(hào)肽，到目前為止，大多數(shù)人認(rèn)為這是它的唯一功能。”然而，研究人員發(fā)現(xiàn)信號(hào)肽酶復(fù)合體就是他們正在尋找的蛋白酶，揭示了它在膜蛋白質(zhì)量控制中起著至關(guān)重要的作用。
隨后，跨學(xué)科的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)額外的被分裂的蛋白質(zhì)，以及這個(gè)意想不到的功能可能是如何被信號(hào)肽酶亞基SPCS1調(diào)節(jié)的。Feige解釋說:“由于這個(gè)因子對(duì)蛋白質(zhì)成熟過程中最初描述的作用并不是必需的，我們意識(shí)到我們正在處理的是一種以前未被認(rèn)識(shí)到的功能。”
圖2 信號(hào)肽酶復(fù)合物識(shí)別突變膜蛋白的假設(shè)模型。疾病相關(guān)的Cx32突變體在模型中與信號(hào)肽酶復(fù)合物的SPCS1亞基相互作用（圖源：[1]）
Lemberg補(bǔ)充說:“有趣的是，SPCS1是阿爾茨海默癥患者大腦所有區(qū)域中僅有的三個(gè)下調(diào)基因之一，這表明我們的發(fā)現(xiàn)可能對(duì)我們理解人類生物學(xué)和年齡相關(guān)疾病有重要意義。”在阿爾茨海默病中，錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)堆積起來，這被認(rèn)為會(huì)損害神經(jīng)元功能。Feige總結(jié)道:“我們的發(fā)現(xiàn)將幫助我們更好地理解細(xì)胞如何控制蛋白質(zhì)的分子形狀，并為未來的許多研究奠定基礎(chǔ)。”
參考資料：
[1] The human signal peptidase complex acts as a quality control enzyme for membrane proteins
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)了一種眾所周知的酶的新功能:信號(hào)肽酶復(fù)合體負(fù)責(zé)膜蛋白的質(zhì)量控制。細(xì)胞生物學(xué)中一種關(guān)鍵酶的新功能的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)發(fā)表在《Science》雜志上，這可能會(huì)為阿爾茨海默癥和其他蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病帶來新的治療方法。
來自科隆、海德堡和慕尼黑的一個(gè)跨學(xué)科科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種著名酶的新功能:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的信號(hào)肽酶復(fù)合體分裂有缺陷的膜蛋白，啟動(dòng)它們的降解。在我們的細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)責(zé)產(chǎn)生和控制從細(xì)胞中分泌的蛋白質(zhì)。信號(hào)肽酶復(fù)合體將這些多肽鏈切斷，首先將允許蛋白質(zhì)到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的信號(hào)肽去除，使成熟的蛋白質(zhì)能夠完成其特定的功能。由慕尼黑工業(yè)大學(xué)(TUM)細(xì)胞蛋白生物化學(xué)教授Matthias Feige和科隆大學(xué)生物化學(xué)教授Marius Lemberg領(lǐng)導(dǎo)的研究小組現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，信號(hào)肽酶復(fù)合物在細(xì)胞生物學(xué)的另一個(gè)關(guān)鍵過程中具有迄今為止未知的功能:膜蛋白的質(zhì)量控制。
圖1 研究人員發(fā)現(xiàn)了一種眾所周知的酶的新功能:信號(hào)肽酶復(fù)合體負(fù)責(zé)膜蛋白的質(zhì)量控制（圖源：[1]）
每個(gè)細(xì)胞都被一層脂質(zhì)雙分子層包圍，它保護(hù)細(xì)胞內(nèi)部，但也要求通過這層絕緣層調(diào)節(jié)分子和信號(hào)的運(yùn)輸，以實(shí)現(xiàn)大量的細(xì)胞功能。膜蛋白被整合到這個(gè)脂質(zhì)雙分子層中并執(zhí)行這些功能。它們是細(xì)胞生存所必需的，也是最重要的藥物靶點(diǎn)。為了正常工作，膜蛋白需要在原子水平上采用明確的三維結(jié)構(gòu)。這一過程的失敗可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致許多疾病，包括癌癥以及代謝和神經(jīng)退行性疾病。
為了更好地了解我們的細(xì)胞是如何避免這些有缺陷的蛋白質(zhì)破壞它們并導(dǎo)致疾病，該團(tuán)隊(duì)探索了幾種與我們神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的膜蛋白。在他們的研究過程中，他們觀察到一種蛋白酶——一種分解其他蛋白質(zhì)的酶——啟動(dòng)了缺陷突變蛋白質(zhì)的降解。這種降解對(duì)維持細(xì)胞功能至關(guān)重要。然而，他們無法確定所涉及的蛋白酶。Feige說:“所有已知的候選藥物和常用的抑制劑都不能幫助我們探索潛在的分子機(jī)制。”
在研究人員識(shí)別出信號(hào)肽酶復(fù)合體的潛在切割位點(diǎn)后，取得了突破。Lemberg補(bǔ)充說:“根據(jù)已有的教科書，信號(hào)肽酶復(fù)合體在分泌蛋白成熟過程中分裂信號(hào)肽，到目前為止，大多數(shù)人認(rèn)為這是它的唯一功能。”然而，研究人員發(fā)現(xiàn)信號(hào)肽酶復(fù)合體就是他們正在尋找的蛋白酶，揭示了它在膜蛋白質(zhì)量控制中起著至關(guān)重要的作用。
隨后，跨學(xué)科的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)額外的被分裂的蛋白質(zhì)，以及這個(gè)意想不到的功能可能是如何被信號(hào)肽酶亞基SPCS1調(diào)節(jié)的。Feige解釋說:“由于這個(gè)因子對(duì)蛋白質(zhì)成熟過程中最初描述的作用并不是必需的，我們意識(shí)到我們正在處理的是一種以前未被認(rèn)識(shí)到的功能。”
圖2 信號(hào)肽酶復(fù)合物識(shí)別突變膜蛋白的假設(shè)模型。疾病相關(guān)的Cx32突變體在模型中與信號(hào)肽酶復(fù)合物的SPCS1亞基相互作用（圖源：[1]）
Lemberg補(bǔ)充說:“有趣的是，SPCS1是阿爾茨海默癥患者大腦所有區(qū)域中僅有的三個(gè)下調(diào)基因之一，這表明我們的發(fā)現(xiàn)可能對(duì)我們理解人類生物學(xué)和年齡相關(guān)疾病有重要意義。”在阿爾茨海默病中，錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)堆積起來，這被認(rèn)為會(huì)損害神經(jīng)元功能。Feige總結(jié)道:“我們的發(fā)現(xiàn)將幫助我們更好地理解細(xì)胞如何控制蛋白質(zhì)的分子形狀，并為未來的許多研究奠定基礎(chǔ)。”
參考資料：
[1] The human signal peptidase complex acts as a quality control enzyme for membrane proteins
