摘要：科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了線粒體是如何感知和控制它們體內(nèi)的谷胱甘肽水平的，谷胱甘肽是一種全身產(chǎn)生的抗氧化劑。這是細胞器中首次發(fā)現(xiàn)的營養(yǎng)感應(yīng)機制，這一發(fā)現(xiàn)具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力。
想象一下，現(xiàn)在雙十一，如果一個快遞員把一個包裹放在你家門口而沒有告訴你，你很可能不知道它在那里。而一項最新研究表明，等待補充燃料的饑餓細胞也是如此：它必須通過一種感應(yīng)機制，對細胞壁外營養(yǎng)物質(zhì)的存在發(fā)出提醒，以便一種轉(zhuǎn)運蛋白將營養(yǎng)物質(zhì)帶入細胞壁內(nèi)。
迄今發(fā)現(xiàn)的少數(shù)幾種營養(yǎng)感知機制對人類健康產(chǎn)生了深遠的影響。一個典型的例子是發(fā)現(xiàn)了膽固醇的營養(yǎng)感知機制，這導(dǎo)致了挽救生命的他汀類藥物的開發(fā)(這一發(fā)現(xiàn)也獲得了諾貝爾獎)。
這些發(fā)現(xiàn)的重點是在整個細胞如何檢測營養(yǎng)物質(zhì)上。但在每個人體細胞內(nèi)都有獨立的膜結(jié)合細胞器，所有這些細胞器都同樣需要燃料來執(zhí)行重要功能。那么，它們是否也有自己的營養(yǎng)傳感器呢?
最新發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一篇新論文中，洛克菲勒代謝調(diào)節(jié)和遺傳學(xué)實驗室的K?van? Birsoy等人發(fā)現(xiàn)了第一個這樣的細胞器傳感器，這是線粒體傳感器，線粒體是細胞的能量中心。這種傳感器是一種蛋白質(zhì)的一部分，它有三重功能：感知、調(diào)節(jié)并將抗氧化劑谷胱甘肽輸送到線粒體內(nèi)部，它在抑制氧化反應(yīng)和維持適當?shù)蔫F水平方面起著關(guān)鍵作用。
圖1 線粒體谷胱甘肽穩(wěn)態(tài)的自我調(diào)節(jié)控制
Birsoy說：“我相信這將是一個非常富有成效的發(fā)現(xiàn)，每次人們研究營養(yǎng)感知時，我們都學(xué)到了很多生物學(xué)知識，并因此開發(fā)了許多藥物。”
抗氧化能力谷胱甘肽是一種產(chǎn)生于全身的抗氧化劑，扮演著許多重要的角色，包括中和被稱為自由基的不穩(wěn)定氧分子，如果不加以控制，自由基會對DNA和細胞造成損害。它還有助于修復(fù)細胞損傷和調(diào)節(jié)細胞增殖，它的喪失與衰老、神經(jīng)變性和癌癥有關(guān)。因此，谷胱甘肽補充劑作為一種非處方健康方法越來越受歡迎。
抗氧化劑在線粒體中尤其豐富，沒有它就無法發(fā)揮作用。“作為呼吸細胞器，線粒體產(chǎn)生能量，但線粒體也可能是許多氧化應(yīng)激的來源，”這與癌癥、糖尿病、代謝紊亂、心臟病和肺病等疾病有關(guān)。如果谷胱甘肽水平不能精確地維持在線粒體中，所有系統(tǒng)都會失靈。沒有它我們誰也活不下去。
但是，谷胱甘肽究竟是如何進入線粒體的一直是個未知數(shù)。
直到2021年，人們才知道谷胱甘肽是如何進入線粒體的，當時Birsoy和他的團隊發(fā)現(xiàn)了一種名為SLC25A39的轉(zhuǎn)運蛋白。它似乎還能調(diào)節(jié)谷胱甘肽的含量。“當抗氧化劑含量低時，SLC25A39的水平就會增加，而當抗氧化劑含量高時，這種轉(zhuǎn)運水平就會下降，”Birsoy說。
這些發(fā)現(xiàn)有力地表明，線粒體有某種方式來檢測和調(diào)整這些波動的水平。他說:“線粒體通過某種方式計算出它含有多少抗氧化劑，并根據(jù)這個數(shù)量來調(diào)節(jié)它允許進入體內(nèi)的抗氧化劑的數(shù)量。”
獨立結(jié)構(gòu)域
為了找出線粒體是如何做到這一點的，研究人員結(jié)合了生化研究、計算方法和遺傳篩選等手段，發(fā)現(xiàn)“SLC25A39同時是一個傳感器和轉(zhuǎn)運體，它有兩個完全獨立的結(jié)構(gòu)域。一個區(qū)域感知谷胱甘肽，另一個區(qū)域運輸它。”Birsoy解釋說。
Birsoy說，這種蛋白質(zhì)的獨特結(jié)構(gòu)可以解釋它的能力。當實驗室的研究生、該研究的第一作者Yuyang Liu將SLC25A39的結(jié)構(gòu)與AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中SLC轉(zhuǎn)運蛋白家族的其他成員進行比較時，Liu發(fā)現(xiàn)了該蛋白質(zhì)中一個獨特的額外環(huán)。當他們把它從蛋白質(zhì)上剪下來時，它的轉(zhuǎn)運能力保持不變，但它失去了感知谷胱甘肽的能力。Birsoy說:“發(fā)現(xiàn)這個有趣的環(huán)后，我們對感知機制有了更深入的了解。”
鐵的制造者
Birsoy說，這項研究還支持了谷胱甘肽是鐵的“伴侶”的理論，鐵是細胞內(nèi)幾乎所有功能所必需的。
“鐵不僅是地球上最豐富的金屬，也是我們細胞中最豐富的金屬，”他說。但鐵也是高度氧化的;如果沒有谷胱甘肽來控制它，它就會在細胞中引發(fā)氧化應(yīng)激，造成損傷。
“我們認為維持谷胱甘肽與鐵的比例非常重要，因為如果谷胱甘肽過少，鐵就會變得非常活躍，如果谷胱甘肽過多，鐵就無法發(fā)揮作用。”他們的實驗確定SLC25A39在其表面攜帶獨特的鐵信號，作為谷胱甘肽感知機制的一部分。
現(xiàn)在，研究人員知道了SLC25A39的包裹遞送系統(tǒng)是如何運作的，他們可以進行操縱它的實驗。“這種特殊的轉(zhuǎn)運蛋白在一組癌癥中被上調(diào)，人們曾試圖改變整體谷胱甘肽水平，但現(xiàn)在我們有了一種方法，可以在不影響細胞其他部分的情況下改變線粒體中的谷胱甘肽水平。這種靶向治療可能會潛在地降低改變?nèi)砉入赘孰乃剿鶐淼母弊饔谩＠眠@一新認識，未來也許可以看到很多利用這種新理解的轉(zhuǎn)化成果。”Birsoy說。“
參考資料
[1] Autoregulatory control of mitochondrial glutathione homeostasis
摘要：科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了線粒體是如何感知和控制它們體內(nèi)的谷胱甘肽水平的，谷胱甘肽是一種全身產(chǎn)生的抗氧化劑。這是細胞器中首次發(fā)現(xiàn)的營養(yǎng)感應(yīng)機制，這一發(fā)現(xiàn)具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力。
想象一下，現(xiàn)在雙十一，如果一個快遞員把一個包裹放在你家門口而沒有告訴你，你很可能不知道它在那里。而一項最新研究表明，等待補充燃料的饑餓細胞也是如此：它必須通過一種感應(yīng)機制，對細胞壁外營養(yǎng)物質(zhì)的存在發(fā)出提醒，以便一種轉(zhuǎn)運蛋白將營養(yǎng)物質(zhì)帶入細胞壁內(nèi)。
迄今發(fā)現(xiàn)的少數(shù)幾種營養(yǎng)感知機制對人類健康產(chǎn)生了深遠的影響。一個典型的例子是發(fā)現(xiàn)了膽固醇的營養(yǎng)感知機制，這導(dǎo)致了挽救生命的他汀類藥物的開發(fā)(這一發(fā)現(xiàn)也獲得了諾貝爾獎)。
這些發(fā)現(xiàn)的重點是在整個細胞如何檢測營養(yǎng)物質(zhì)上。但在每個人體細胞內(nèi)都有獨立的膜結(jié)合細胞器，所有這些細胞器都同樣需要燃料來執(zhí)行重要功能。那么，它們是否也有自己的營養(yǎng)傳感器呢?
最新發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一篇新論文中，洛克菲勒代謝調(diào)節(jié)和遺傳學(xué)實驗室的K?van? Birsoy等人發(fā)現(xiàn)了第一個這樣的細胞器傳感器，這是線粒體傳感器，線粒體是細胞的能量中心。這種傳感器是一種蛋白質(zhì)的一部分，它有三重功能：感知、調(diào)節(jié)并將抗氧化劑谷胱甘肽輸送到線粒體內(nèi)部，它在抑制氧化反應(yīng)和維持適當?shù)蔫F水平方面起著關(guān)鍵作用。
圖1 線粒體谷胱甘肽穩(wěn)態(tài)的自我調(diào)節(jié)控制
Birsoy說：“我相信這將是一個非常富有成效的發(fā)現(xiàn)，每次人們研究營養(yǎng)感知時，我們都學(xué)到了很多生物學(xué)知識，并因此開發(fā)了許多藥物。”
抗氧化能力谷胱甘肽是一種產(chǎn)生于全身的抗氧化劑，扮演著許多重要的角色，包括中和被稱為自由基的不穩(wěn)定氧分子，如果不加以控制，自由基會對DNA和細胞造成損害。它還有助于修復(fù)細胞損傷和調(diào)節(jié)細胞增殖，它的喪失與衰老、神經(jīng)變性和癌癥有關(guān)。因此，谷胱甘肽補充劑作為一種非處方健康方法越來越受歡迎。
抗氧化劑在線粒體中尤其豐富，沒有它就無法發(fā)揮作用。“作為呼吸細胞器，線粒體產(chǎn)生能量，但線粒體也可能是許多氧化應(yīng)激的來源，”這與癌癥、糖尿病、代謝紊亂、心臟病和肺病等疾病有關(guān)。如果谷胱甘肽水平不能精確地維持在線粒體中，所有系統(tǒng)都會失靈。沒有它我們誰也活不下去。
但是，谷胱甘肽究竟是如何進入線粒體的一直是個未知數(shù)。
直到2021年，人們才知道谷胱甘肽是如何進入線粒體的，當時Birsoy和他的團隊發(fā)現(xiàn)了一種名為SLC25A39的轉(zhuǎn)運蛋白。它似乎還能調(diào)節(jié)谷胱甘肽的含量。“當抗氧化劑含量低時，SLC25A39的水平就會增加，而當抗氧化劑含量高時，這種轉(zhuǎn)運水平就會下降，”Birsoy說。
這些發(fā)現(xiàn)有力地表明，線粒體有某種方式來檢測和調(diào)整這些波動的水平。他說:“線粒體通過某種方式計算出它含有多少抗氧化劑，并根據(jù)這個數(shù)量來調(diào)節(jié)它允許進入體內(nèi)的抗氧化劑的數(shù)量。”
獨立結(jié)構(gòu)域
為了找出線粒體是如何做到這一點的，研究人員結(jié)合了生化研究、計算方法和遺傳篩選等手段，發(fā)現(xiàn)“SLC25A39同時是一個傳感器和轉(zhuǎn)運體，它有兩個完全獨立的結(jié)構(gòu)域。一個區(qū)域感知谷胱甘肽，另一個區(qū)域運輸它。”Birsoy解釋說。
Birsoy說，這種蛋白質(zhì)的獨特結(jié)構(gòu)可以解釋它的能力。當實驗室的研究生、該研究的第一作者Yuyang Liu將SLC25A39的結(jié)構(gòu)與AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中SLC轉(zhuǎn)運蛋白家族的其他成員進行比較時，Liu發(fā)現(xiàn)了該蛋白質(zhì)中一個獨特的額外環(huán)。當他們把它從蛋白質(zhì)上剪下來時，它的轉(zhuǎn)運能力保持不變，但它失去了感知谷胱甘肽的能力。Birsoy說:“發(fā)現(xiàn)這個有趣的環(huán)后，我們對感知機制有了更深入的了解。”
鐵的制造者
Birsoy說，這項研究還支持了谷胱甘肽是鐵的“伴侶”的理論，鐵是細胞內(nèi)幾乎所有功能所必需的。
“鐵不僅是地球上最豐富的金屬，也是我們細胞中最豐富的金屬，”他說。但鐵也是高度氧化的;如果沒有谷胱甘肽來控制它，它就會在細胞中引發(fā)氧化應(yīng)激，造成損傷。
“我們認為維持谷胱甘肽與鐵的比例非常重要，因為如果谷胱甘肽過少，鐵就會變得非常活躍，如果谷胱甘肽過多，鐵就無法發(fā)揮作用。”他們的實驗確定SLC25A39在其表面攜帶獨特的鐵信號，作為谷胱甘肽感知機制的一部分。
現(xiàn)在，研究人員知道了SLC25A39的包裹遞送系統(tǒng)是如何運作的，他們可以進行操縱它的實驗。“這種特殊的轉(zhuǎn)運蛋白在一組癌癥中被上調(diào)，人們曾試圖改變整體谷胱甘肽水平，但現(xiàn)在我們有了一種方法，可以在不影響細胞其他部分的情況下改變線粒體中的谷胱甘肽水平。這種靶向治療可能會潛在地降低改變?nèi)砉入赘孰乃剿鶐淼母弊饔谩＠眠@一新認識，未來也許可以看到很多利用這種新理解的轉(zhuǎn)化成果。”Birsoy說。“
參考資料
[1] Autoregulatory control of mitochondrial glutathione homeostasis
