摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，全球多達(dá)3%的人口攜帶一種基因變化，這種基因變化通過(guò)一種被稱為“爆炸性”細(xì)胞死亡的過(guò)程增加了患炎癥的風(fēng)險(xiǎn)。
這項(xiàng)研究可以解釋為什么有些人患炎癥性腸病的幾率會(huì)增加，或者對(duì)沙門氏菌等細(xì)菌感染的反應(yīng)會(huì)更嚴(yán)重。
研究摘要：
MLKL是一種觸發(fā)壞死性細(xì)胞死亡的必要基因，這是一個(gè)保護(hù)我們身體免受感染的自然過(guò)程。對(duì)一些人來(lái)說(shuō)，這個(gè)過(guò)程可能會(huì)出錯(cuò)，引發(fā)嚴(yán)重的組織損傷。
一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，全球多達(dá)3%的人口攜帶一種基因變異，這種變異可以增強(qiáng)MLKL殺死細(xì)胞的能力。
這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致未來(lái)更好的針對(duì)炎癥和其他疾病的個(gè)性化治療。
圖1 一種常見的人類多態(tài)MLKL通過(guò)磷酸化賦予負(fù)面調(diào)控抗性
“爆炸性”細(xì)胞死亡的免疫能力
每分鐘，我們體內(nèi)都有數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞故意死亡。細(xì)胞死亡是保護(hù)我們身體免受疾病侵害的一個(gè)重要過(guò)程，它可以清除不需要的、受損的或危險(xiǎn)的細(xì)胞，防止病毒、細(xì)菌甚至癌癥的傳播。
WEHI的Sarah Garnish博士是這篇論文的第一作者，他說(shuō)，雖然細(xì)胞死亡的類型多種多樣，但壞死性壞死的特點(diǎn)是其劇烈程度——細(xì)胞本質(zhì)上是爆炸，這對(duì)體內(nèi)其他細(xì)胞發(fā)出警報(bào)，讓它們做出反應(yīng)。
“在病毒感染的情況下，這是一件好事，壞死性壞死不僅殺死被感染的細(xì)胞，而且指示免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)，清理東西，并開始更具體，更持久的免疫反應(yīng)，”Garnish博士說(shuō)。
“但當(dāng)壞死不受控制或過(guò)度時(shí)，炎癥反應(yīng)實(shí)際上會(huì)引發(fā)疾病。”
遺傳剎車
壞死的守門人是基因MLKL。當(dāng)身體需要用大量的火力觸發(fā)細(xì)胞死亡反應(yīng)時(shí)，通常控制MLKL的細(xì)胞制動(dòng)器被釋放。然而，我們中的一些人使一種形式的MLKL與脆弱的剎車。
Garnish博士和她的合著者第一次在人口水平上量化了這一點(diǎn)。
“對(duì)我們大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，當(dāng)身體告訴它停止時(shí)，MLKL會(huì)停止，但2-3%的人有一種對(duì)停止信號(hào)反應(yīng)較弱的MLKL，”Garnish博士說(shuō)。
“雖然2-3%看起來(lái)不多，但當(dāng)你考慮到全球人口時(shí)，這意味著有數(shù)百萬(wàn)人攜帶這種基因變異的副本。”
項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Joanne Hildebrand博士說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，這種常見的基因變化可能與一個(gè)人的生活方式、感染史和更廣泛的基因構(gòu)成相結(jié)合，從而增加患炎癥性疾病和對(duì)感染產(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
這被稱為多基因風(fēng)險(xiǎn)——多個(gè)基因?qū)π纬赡撤N特征或狀況的綜合影響。
Joanne Hildebrand博士說(shuō):“以2型糖尿病為例，僅僅一個(gè)基因的改變就能決定一個(gè)人是否會(huì)患上這種疾病，這種情況很少見。”
“相反，許多不同的基因以及飲食和吸煙等環(huán)境因素都起著作用。”
Joanne Hildebrand博士說(shuō)，這并不是直接將MLKL基因的差異與某人患上某種特定疾病的幾率聯(lián)系起來(lái)那么簡(jiǎn)單。
“我們還沒(méi)有將這種MLKL基因變體標(biāo)記為任何一種特定疾病，但我們看到了它與其他基因變體和其他環(huán)境線索結(jié)合起來(lái)影響炎癥反應(yīng)強(qiáng)度的真正潛力。”
圖2 MLKLS132P在神經(jīng)磺酰胺或Ser83抑制存在的情況下執(zhí)行細(xì)胞凋亡
“走向個(gè)性化醫(yī)療
自20多年前在WEHI實(shí)驗(yàn)室偶然出現(xiàn)以來(lái)，我們對(duì)MLKL的理解已經(jīng)走過(guò)了很長(zhǎng)的路。今天的研究為未來(lái)的測(cè)試和篩查打開了大門，以確定疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
基因組測(cè)序正變得越來(lái)越便宜，越來(lái)越容易獲得。隨著研究人員獲得的基因組數(shù)據(jù)越來(lái)越多，他們將常見的基因變異(如MLKL所描述的基因變異)與疾病聯(lián)系起來(lái)的可能性也增加了。
在未來(lái)，研究人員希望查明基因變化，這些變化可能意味著某人更有可能患有嚴(yán)重的COVID-19病例，或者在化療后不太可能恢復(fù)過(guò)來(lái)。
Garnish博士說(shuō):“像這樣的每一條信息都有助于我們使個(gè)性化醫(yī)療更加現(xiàn)實(shí)。”
WEHI團(tuán)隊(duì)也在調(diào)查在某些情況下不受控制的壞死是否有益。例如，攜帶MLKL基因變體的人是否對(duì)某些病毒有更強(qiáng)的細(xì)胞防御反應(yīng)?
Garnish博士說(shuō):“像這樣的基因變化通常不會(huì)隨著時(shí)間的推移在人群中積累，除非有原因——它們通常會(huì)被傳遞下去，因?yàn)樗鼈冏隽艘恍┖檬隆！?/div>
“我們看到了這種基因變化的負(fù)面影響，但我們也在尋找好處。”
這項(xiàng)研究得到了國(guó)家衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)、維多利亞州政府、澳大利亞政府研究培訓(xùn)計(jì)劃津貼獎(jiǎng)學(xué)金和溫迪·道塞特獎(jiǎng)學(xué)金的支持。
參考資料
[1] A common human MLKL polymorphism confers resistance to negative regulation by phosphorylation. Nature Communications, 2023; 14 (1) DOI: 10.1038/s41467-023-41724-6
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，全球多達(dá)3%的人口攜帶一種基因變化，這種基因變化通過(guò)一種被稱為“爆炸性”細(xì)胞死亡的過(guò)程增加了患炎癥的風(fēng)險(xiǎn)。
這項(xiàng)研究可以解釋為什么有些人患炎癥性腸病的幾率會(huì)增加，或者對(duì)沙門氏菌等細(xì)菌感染的反應(yīng)會(huì)更嚴(yán)重。
研究摘要：
MLKL是一種觸發(fā)壞死性細(xì)胞死亡的必要基因，這是一個(gè)保護(hù)我們身體免受感染的自然過(guò)程。對(duì)一些人來(lái)說(shuō)，這個(gè)過(guò)程可能會(huì)出錯(cuò)，引發(fā)嚴(yán)重的組織損傷。
一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，全球多達(dá)3%的人口攜帶一種基因變異，這種變異可以增強(qiáng)MLKL殺死細(xì)胞的能力。
這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致未來(lái)更好的針對(duì)炎癥和其他疾病的個(gè)性化治療。
圖1 一種常見的人類多態(tài)MLKL通過(guò)磷酸化賦予負(fù)面調(diào)控抗性
“爆炸性”細(xì)胞死亡的免疫能力
每分鐘，我們體內(nèi)都有數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞故意死亡。細(xì)胞死亡是保護(hù)我們身體免受疾病侵害的一個(gè)重要過(guò)程，它可以清除不需要的、受損的或危險(xiǎn)的細(xì)胞，防止病毒、細(xì)菌甚至癌癥的傳播。
WEHI的Sarah Garnish博士是這篇論文的第一作者，他說(shuō)，雖然細(xì)胞死亡的類型多種多樣，但壞死性壞死的特點(diǎn)是其劇烈程度——細(xì)胞本質(zhì)上是爆炸，這對(duì)體內(nèi)其他細(xì)胞發(fā)出警報(bào)，讓它們做出反應(yīng)。
“在病毒感染的情況下，這是一件好事，壞死性壞死不僅殺死被感染的細(xì)胞，而且指示免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)，清理東西，并開始更具體，更持久的免疫反應(yīng)，”Garnish博士說(shuō)。
“但當(dāng)壞死不受控制或過(guò)度時(shí)，炎癥反應(yīng)實(shí)際上會(huì)引發(fā)疾病。”
遺傳剎車
壞死的守門人是基因MLKL。當(dāng)身體需要用大量的火力觸發(fā)細(xì)胞死亡反應(yīng)時(shí)，通常控制MLKL的細(xì)胞制動(dòng)器被釋放。然而，我們中的一些人使一種形式的MLKL與脆弱的剎車。
Garnish博士和她的合著者第一次在人口水平上量化了這一點(diǎn)。
“對(duì)我們大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，當(dāng)身體告訴它停止時(shí)，MLKL會(huì)停止，但2-3%的人有一種對(duì)停止信號(hào)反應(yīng)較弱的MLKL，”Garnish博士說(shuō)。
“雖然2-3%看起來(lái)不多，但當(dāng)你考慮到全球人口時(shí)，這意味著有數(shù)百萬(wàn)人攜帶這種基因變異的副本。”
項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Joanne Hildebrand博士說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，這種常見的基因變化可能與一個(gè)人的生活方式、感染史和更廣泛的基因構(gòu)成相結(jié)合，從而增加患炎癥性疾病和對(duì)感染產(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
這被稱為多基因風(fēng)險(xiǎn)——多個(gè)基因?qū)π纬赡撤N特征或狀況的綜合影響。
Joanne Hildebrand博士說(shuō):“以2型糖尿病為例，僅僅一個(gè)基因的改變就能決定一個(gè)人是否會(huì)患上這種疾病，這種情況很少見。”
“相反，許多不同的基因以及飲食和吸煙等環(huán)境因素都起著作用。”
Joanne Hildebrand博士說(shuō)，這并不是直接將MLKL基因的差異與某人患上某種特定疾病的幾率聯(lián)系起來(lái)那么簡(jiǎn)單。
“我們還沒(méi)有將這種MLKL基因變體標(biāo)記為任何一種特定疾病，但我們看到了它與其他基因變體和其他環(huán)境線索結(jié)合起來(lái)影響炎癥反應(yīng)強(qiáng)度的真正潛力。”
圖2 MLKLS132P在神經(jīng)磺酰胺或Ser83抑制存在的情況下執(zhí)行細(xì)胞凋亡
“走向個(gè)性化醫(yī)療
自20多年前在WEHI實(shí)驗(yàn)室偶然出現(xiàn)以來(lái)，我們對(duì)MLKL的理解已經(jīng)走過(guò)了很長(zhǎng)的路。今天的研究為未來(lái)的測(cè)試和篩查打開了大門，以確定疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
基因組測(cè)序正變得越來(lái)越便宜，越來(lái)越容易獲得。隨著研究人員獲得的基因組數(shù)據(jù)越來(lái)越多，他們將常見的基因變異(如MLKL所描述的基因變異)與疾病聯(lián)系起來(lái)的可能性也增加了。
在未來(lái)，研究人員希望查明基因變化，這些變化可能意味著某人更有可能患有嚴(yán)重的COVID-19病例，或者在化療后不太可能恢復(fù)過(guò)來(lái)。
Garnish博士說(shuō):“像這樣的每一條信息都有助于我們使個(gè)性化醫(yī)療更加現(xiàn)實(shí)。”
WEHI團(tuán)隊(duì)也在調(diào)查在某些情況下不受控制的壞死是否有益。例如，攜帶MLKL基因變體的人是否對(duì)某些病毒有更強(qiáng)的細(xì)胞防御反應(yīng)?
Garnish博士說(shuō):“像這樣的基因變化通常不會(huì)隨著時(shí)間的推移在人群中積累，除非有原因——它們通常會(huì)被傳遞下去，因?yàn)樗鼈冏隽艘恍┖檬隆！?/div>
“我們看到了這種基因變化的負(fù)面影響，但我們也在尋找好處。”
這項(xiàng)研究得到了國(guó)家衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)、維多利亞州政府、澳大利亞政府研究培訓(xùn)計(jì)劃津貼獎(jiǎng)學(xué)金和溫迪·道塞特獎(jiǎng)學(xué)金的支持。
參考資料
[1] A common human MLKL polymorphism confers resistance to negative regulation by phosphorylation. Nature Communications, 2023; 14 (1) DOI: 10.1038/s41467-023-41724-6
