摘要：研究結(jié)果表明，癌癥中的許多突變可能只是將腫瘤干細(xì)胞與其周圍環(huán)境的異常對話所形成的路徑固定了。
是什么驅(qū)動了腫瘤的生長?是少數(shù)流氓細(xì)胞將自己的意志強(qiáng)加于健康組織，還是病變組織將原本平靜的細(xì)胞中最壞的東西帶了出來?或者這是一種來回的，兩者之間的對話?根據(jù)一項(xiàng)新的研究，至少就一種常見皮膚癌的發(fā)展而言，可能是后者。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在原本健康的干細(xì)胞中，一個(gè)突變的基因會引發(fā)惡性干細(xì)胞與其周圍組織之間日益偏離的錯誤溝通反饋循環(huán)，加速惡性腫瘤的發(fā)展。研究結(jié)果表明，癌癥中的許多突變可能只是將腫瘤干細(xì)胞與其周圍環(huán)境的異常對話所形成的路徑固定了。如果這些發(fā)表在《自然》雜志上的結(jié)果被證明廣泛適用，那么這些發(fā)現(xiàn)可能為治療一系列癌癥的新方法鋪平道路。
圖1 突變的基因會引發(fā)惡性干細(xì)胞與其周圍組織之間日益偏離的錯誤溝通反饋循環(huán)（圖源：[1]）
“這不僅僅是癌癥塑造了微環(huán)境，或者環(huán)境影響了腫瘤，”第一作Shaopeng Yuan說，“我們的研究表明，微環(huán)境和腫瘤中的干細(xì)胞之間存在串?dāng)_。它們相互交流，創(chuàng)造了一個(gè)腫瘤促進(jìn)因子的循環(huán)。”
聚焦鱗狀細(xì)胞癌
幾乎每一個(gè)腫瘤的中心都有一小部分癌癥干細(xì)胞。這些惡性種子對化療和免疫療法具有耐藥性，它們是負(fù)責(zé)維持腫瘤存活的細(xì)胞，也是將良性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性疾病過程中的關(guān)鍵角色。在包括皮膚癌、胰腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌在內(nèi)的許多癌癥干細(xì)胞背后，都有一個(gè)RAS基因，當(dāng)該基因發(fā)生突變時(shí)，組織干細(xì)胞會忽略正常的環(huán)境信號，偏離其自然進(jìn)程，促進(jìn)組織生長失控。
為了更好地理解這種相互作用的細(xì)節(jié)，Yuan和同事們將注意力轉(zhuǎn)向了鱗狀細(xì)胞癌，一種與RAS突變相關(guān)的皮膚癌。研究小組首先在單個(gè)皮膚干細(xì)胞中誘導(dǎo)突變的HRAS (RAS家族中最常見的RAS家族成員)，并監(jiān)測癌變干細(xì)胞如何與周圍組織相互作用。“隨著時(shí)間的推移，癌癥干細(xì)胞和它的微環(huán)境之間的對話變得越來越異常，當(dāng)我們破譯這些對話時(shí)，我們意識到，干細(xì)胞和它的微環(huán)境之間的錯誤交流導(dǎo)致了在相應(yīng)的人類癌癥中活躍的相同通路的激活，這些癌癥具有很高的突變負(fù)擔(dān)。”
這一觀察提出了一種有趣的可能性。也許許多癌癥突變并沒有確定疾病的發(fā)展過程，而是將其鎖定在一定位置，確認(rèn)了癌癥干細(xì)胞與其微環(huán)境之間異常的串?dāng)_已經(jīng)確定的惡性進(jìn)展。
瘦素信號的一個(gè)令人驚訝的作用
進(jìn)一步研究癌癥干細(xì)胞在面對這種新的自我強(qiáng)加的惡性腫瘤微環(huán)境時(shí)是如何變化的，研究小組意識到侵襲性癌癥干細(xì)胞意外地開始表達(dá)瘦素受體：Lepr。瘦素是一種由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的激素，與肥胖有關(guān)，在攜帶非脂肪腫瘤的非肥胖小鼠體內(nèi)似乎不合適。Lepr在正常上皮細(xì)胞中不表達(dá)，在良性腫瘤細(xì)胞中罕見。在這里，它意外地出現(xiàn)在晚期腫瘤的癌癥干細(xì)胞中，即鱗狀細(xì)胞癌(SCC)。
圖2 瘦素受體是一種TGFβ調(diào)節(jié)基因，在腫瘤起始的CSC中誘導(dǎo)并定位于侵襲性SCC前沿（圖源：[1]）
Yuan使用CRISPR技術(shù)表明，Lepr和瘦素受體信號是良性向惡性發(fā)展的必要條件。但是瘦素是從哪里來的呢?沒有明顯的脂肪細(xì)胞增加來解釋瘦素，良性生長、晚期腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境似乎都沒有表達(dá)瘦素基因。然而，表達(dá)瘦素受體的惡性腫瘤極大地受益于瘦素的存在——瘦素越多，生長越快。
研究小組開始懷疑，正常情況下在血液中循環(huán)的瘦素是否通過將營養(yǎng)物質(zhì)和其他因素帶到腫瘤的血管到達(dá)了腫瘤。通過一系列實(shí)驗(yàn)，他們提供了令人信服的證據(jù)證明了這一點(diǎn)。此外，他們進(jìn)一步證明，癌癥干細(xì)胞中的Lepr/leptin信號通路刺激了許多已知的在癌癥中高度激活的通路，包括pi3 -激酶、AKT和mTOR通路。綜上所述，研究人員揭示了單個(gè)致癌基因如何觸發(fā)干細(xì)胞與其環(huán)境之間的一系列自我延續(xù)的錯誤溝通，從而導(dǎo)致惡性腫瘤。
圖3 惡性腫瘤微環(huán)境中瘦素水平升高，是由血管生成增加引起的（圖源：[1]）
該團(tuán)隊(duì)目前正在研究阻斷腫瘤中瘦素受體的方法，因?yàn)檫@樣做可能會在惡性循環(huán)中拋出一個(gè)分子扳手，使癌癥脫軌。Yuan說:“癌癥干細(xì)胞和微環(huán)境之間的瘦素受體/瘦素串?dāng)_驅(qū)動了一個(gè)促進(jìn)惡性腫瘤的正反饋循環(huán)。”“如果我們阻斷這個(gè)循環(huán)，它是驅(qū)動腫瘤發(fā)展的主要途徑，也許我們就能阻止腫瘤發(fā)展。”
鱗狀細(xì)胞癌不僅影響皮膚，還影響食道、頭頸、肺和其他上皮組織，是世界上第六大常見癌癥。但這些發(fā)現(xiàn)的意義不僅限于這種特定的癌癥。癌癥生物學(xué)家通常認(rèn)為，驅(qū)動腫瘤進(jìn)展的基因表達(dá)變化是細(xì)胞內(nèi)許多累積突變的結(jié)果，但從干細(xì)胞生物學(xué)家的角度來看，這項(xiàng)工作表明，一個(gè)單一的致癌突變?nèi)绾瓮ㄟ^與腫瘤微環(huán)境的異常交換，獨(dú)立于后續(xù)突變，啟動推動癌癥發(fā)展的事件。
“我們的研究表明，一個(gè)致癌突變可以劫持一個(gè)通路，并實(shí)現(xiàn)與許多累積突變相同的效果，我們一直在尋找突變，但我們絕不能忘記思考如何停止驅(qū)動腫瘤生長的信號通路。”
參考資料：
[1] Ras drives malignancy through stem cell crosstalk with the microenvironment
摘要：研究結(jié)果表明，癌癥中的許多突變可能只是將腫瘤干細(xì)胞與其周圍環(huán)境的異常對話所形成的路徑固定了。
是什么驅(qū)動了腫瘤的生長?是少數(shù)流氓細(xì)胞將自己的意志強(qiáng)加于健康組織，還是病變組織將原本平靜的細(xì)胞中最壞的東西帶了出來?或者這是一種來回的，兩者之間的對話?根據(jù)一項(xiàng)新的研究，至少就一種常見皮膚癌的發(fā)展而言，可能是后者。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在原本健康的干細(xì)胞中，一個(gè)突變的基因會引發(fā)惡性干細(xì)胞與其周圍組織之間日益偏離的錯誤溝通反饋循環(huán)，加速惡性腫瘤的發(fā)展。研究結(jié)果表明，癌癥中的許多突變可能只是將腫瘤干細(xì)胞與其周圍環(huán)境的異常對話所形成的路徑固定了。如果這些發(fā)表在《自然》雜志上的結(jié)果被證明廣泛適用，那么這些發(fā)現(xiàn)可能為治療一系列癌癥的新方法鋪平道路。
圖1 突變的基因會引發(fā)惡性干細(xì)胞與其周圍組織之間日益偏離的錯誤溝通反饋循環(huán)（圖源：[1]）
“這不僅僅是癌癥塑造了微環(huán)境，或者環(huán)境影響了腫瘤，”第一作Shaopeng Yuan說，“我們的研究表明，微環(huán)境和腫瘤中的干細(xì)胞之間存在串?dāng)_。它們相互交流，創(chuàng)造了一個(gè)腫瘤促進(jìn)因子的循環(huán)。”
聚焦鱗狀細(xì)胞癌
幾乎每一個(gè)腫瘤的中心都有一小部分癌癥干細(xì)胞。這些惡性種子對化療和免疫療法具有耐藥性，它們是負(fù)責(zé)維持腫瘤存活的細(xì)胞，也是將良性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性疾病過程中的關(guān)鍵角色。在包括皮膚癌、胰腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌在內(nèi)的許多癌癥干細(xì)胞背后，都有一個(gè)RAS基因，當(dāng)該基因發(fā)生突變時(shí)，組織干細(xì)胞會忽略正常的環(huán)境信號，偏離其自然進(jìn)程，促進(jìn)組織生長失控。
為了更好地理解這種相互作用的細(xì)節(jié)，Yuan和同事們將注意力轉(zhuǎn)向了鱗狀細(xì)胞癌，一種與RAS突變相關(guān)的皮膚癌。研究小組首先在單個(gè)皮膚干細(xì)胞中誘導(dǎo)突變的HRAS (RAS家族中最常見的RAS家族成員)，并監(jiān)測癌變干細(xì)胞如何與周圍組織相互作用。“隨著時(shí)間的推移，癌癥干細(xì)胞和它的微環(huán)境之間的對話變得越來越異常，當(dāng)我們破譯這些對話時(shí)，我們意識到，干細(xì)胞和它的微環(huán)境之間的錯誤交流導(dǎo)致了在相應(yīng)的人類癌癥中活躍的相同通路的激活，這些癌癥具有很高的突變負(fù)擔(dān)。”
這一觀察提出了一種有趣的可能性。也許許多癌癥突變并沒有確定疾病的發(fā)展過程，而是將其鎖定在一定位置，確認(rèn)了癌癥干細(xì)胞與其微環(huán)境之間異常的串?dāng)_已經(jīng)確定的惡性進(jìn)展。
瘦素信號的一個(gè)令人驚訝的作用
進(jìn)一步研究癌癥干細(xì)胞在面對這種新的自我強(qiáng)加的惡性腫瘤微環(huán)境時(shí)是如何變化的，研究小組意識到侵襲性癌癥干細(xì)胞意外地開始表達(dá)瘦素受體：Lepr。瘦素是一種由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的激素，與肥胖有關(guān)，在攜帶非脂肪腫瘤的非肥胖小鼠體內(nèi)似乎不合適。Lepr在正常上皮細(xì)胞中不表達(dá)，在良性腫瘤細(xì)胞中罕見。在這里，它意外地出現(xiàn)在晚期腫瘤的癌癥干細(xì)胞中，即鱗狀細(xì)胞癌(SCC)。
圖2 瘦素受體是一種TGFβ調(diào)節(jié)基因，在腫瘤起始的CSC中誘導(dǎo)并定位于侵襲性SCC前沿（圖源：[1]）
Yuan使用CRISPR技術(shù)表明，Lepr和瘦素受體信號是良性向惡性發(fā)展的必要條件。但是瘦素是從哪里來的呢?沒有明顯的脂肪細(xì)胞增加來解釋瘦素，良性生長、晚期腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境似乎都沒有表達(dá)瘦素基因。然而，表達(dá)瘦素受體的惡性腫瘤極大地受益于瘦素的存在——瘦素越多，生長越快。
研究小組開始懷疑，正常情況下在血液中循環(huán)的瘦素是否通過將營養(yǎng)物質(zhì)和其他因素帶到腫瘤的血管到達(dá)了腫瘤。通過一系列實(shí)驗(yàn)，他們提供了令人信服的證據(jù)證明了這一點(diǎn)。此外，他們進(jìn)一步證明，癌癥干細(xì)胞中的Lepr/leptin信號通路刺激了許多已知的在癌癥中高度激活的通路，包括pi3 -激酶、AKT和mTOR通路。綜上所述，研究人員揭示了單個(gè)致癌基因如何觸發(fā)干細(xì)胞與其環(huán)境之間的一系列自我延續(xù)的錯誤溝通，從而導(dǎo)致惡性腫瘤。
圖3 惡性腫瘤微環(huán)境中瘦素水平升高，是由血管生成增加引起的（圖源：[1]）
該團(tuán)隊(duì)目前正在研究阻斷腫瘤中瘦素受體的方法，因?yàn)檫@樣做可能會在惡性循環(huán)中拋出一個(gè)分子扳手，使癌癥脫軌。Yuan說:“癌癥干細(xì)胞和微環(huán)境之間的瘦素受體/瘦素串?dāng)_驅(qū)動了一個(gè)促進(jìn)惡性腫瘤的正反饋循環(huán)。”“如果我們阻斷這個(gè)循環(huán)，它是驅(qū)動腫瘤發(fā)展的主要途徑，也許我們就能阻止腫瘤發(fā)展。”
鱗狀細(xì)胞癌不僅影響皮膚，還影響食道、頭頸、肺和其他上皮組織，是世界上第六大常見癌癥。但這些發(fā)現(xiàn)的意義不僅限于這種特定的癌癥。癌癥生物學(xué)家通常認(rèn)為，驅(qū)動腫瘤進(jìn)展的基因表達(dá)變化是細(xì)胞內(nèi)許多累積突變的結(jié)果，但從干細(xì)胞生物學(xué)家的角度來看，這項(xiàng)工作表明，一個(gè)單一的致癌突變?nèi)绾瓮ㄟ^與腫瘤微環(huán)境的異常交換，獨(dú)立于后續(xù)突變，啟動推動癌癥發(fā)展的事件。
“我們的研究表明，一個(gè)致癌突變可以劫持一個(gè)通路，并實(shí)現(xiàn)與許多累積突變相同的效果，我們一直在尋找突變，但我們絕不能忘記思考如何停止驅(qū)動腫瘤生長的信號通路。”
參考資料：
[1] Ras drives malignancy through stem cell crosstalk with the microenvironment
