癌癥作為威脅人類健康的"頭號殺手"，癌細胞是一類生命力極為頑強的細胞，它們通過分泌細胞因子來逃避機體免疫系統(tǒng)的追捕，它們通過不斷增殖和擴散來擴展生存空間，它們通過不斷變異來產(chǎn)生異質(zhì)性以免被一網(wǎng)打盡。這些特征使得癌癥成為了難治愈的疾病之一。
迄今為止，由于無法穿透實體腫瘤細胞膜，無法有效地靶向關(guān)鍵的癌癥通路。當前的遞送方法，例如納米顆粒、細胞穿透肽和抗體藥物偶聯(lián)物，由于進入細胞的能力差、無法特異性靶向癌細胞以及容易被細胞對外來入侵者的天然保護而降解，因此功效有限。
2021年10月21日，美國馬薩諸塞大學聯(lián)合比利時魯汶大學的研究人員在 Nature 子刊" Nature Communications "期刊發(fā)表了一篇題為" Intracellular delivery of protein drugs with an autonomously lysing bacterial system reduces tumor growth and metastases"的研究論文。
該研究開發(fā)了一種無毒、基于細菌的遞送系統(tǒng)，沙門氏菌，它不僅可以輕松進入細胞，而且可以專門針對癌細胞直接輸送蛋白質(zhì)（藥物），且不影響健康細胞。一旦它的蛋白質(zhì)有效載荷被傳遞，細菌就會清除，可以為目前無法治療的癌癥，如肝癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌提供有效的靶向治療。
該遞送系統(tǒng)使用一種高度改良的沙門氏菌，菌株利用三個基因回路，能夠精確控制藥物生產(chǎn)、細胞侵襲和蛋白質(zhì)釋放，這種利用沙門氏菌的天然入侵和生存機制可以使蛋白質(zhì)有效載荷直接自主沉積到癌細胞中。
早期的研究表明，沙門氏菌會在腫瘤中積聚，但不知道它們會侵入癌細胞。研究人員給小鼠注射細菌，使用熒光技術(shù)準確測量這種細胞滲透，研究發(fā)現(xiàn)，70%的沙門氏菌能浸入癌細胞內(nèi)部。
（圖注：70%的沙門氏菌能浸入癌細胞內(nèi)部）
在細菌浸入癌細胞后，當沙門氏菌裂解時，有效載荷蛋白被釋放到癌細胞中，隨著時間的推移，蛋白質(zhì)分散到細胞質(zhì)中，在那里它可以與其目標相互作用。
在小鼠模型中，研究人員測試了肝癌和三陰性乳腺癌。
在乳腺癌中，治療14天后，小鼠的乳腺腫瘤體積比對照組減少了兩倍，并且阻止了肺中已建立的轉(zhuǎn)移灶的生長。
（圖注：乳腺癌治療）
在兩種肝癌模型中（BNL-MEA和Hepa），靜脈注射沙門氏菌載體，使兩種肝癌腫瘤的生長減少了47%和57%，治療50天后，未觀察到毒性作用。并且消除了一只小鼠的腫瘤，該小鼠在300多天內(nèi)保持無病狀態(tài)。
（圖注：肝癌治療）
目前每年有84萬名被診斷為不可切除的肝細胞癌的患者，目前尚無治愈性治療方法，只能適度提高生存率。用沙門氏菌治療可能更安全、更有效。注射后7天，沙門氏菌從大多數(shù)器官中清除。此外，在健康組織中未檢測到遞送的蛋白質(zhì)，并且未觀察到毒性。
在轉(zhuǎn)移性乳腺癌模型中的功效表明沙門氏菌減少了腫瘤生長并阻止了轉(zhuǎn)移，可用于治療晚期疾病。
總之，結(jié)果表明，這種基于沙門氏菌的遞送平臺是一種有效的癌癥療法，可以為目前無法治療的癌癥，如肝癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌提供有效的靶向治療，并提高了癌癥治療的有效性和安全性。
參考資料：
癌癥作為威脅人類健康的"頭號殺手"，癌細胞是一類生命力極為頑強的細胞，它們通過分泌細胞因子來逃避機體免疫系統(tǒng)的追捕，它們通過不斷增殖和擴散來擴展生存空間，它們通過不斷變異來產(chǎn)生異質(zhì)性以免被一網(wǎng)打盡。這些特征使得癌癥成為了難治愈的疾病之一。
迄今為止，由于無法穿透實體腫瘤細胞膜，無法有效地靶向關(guān)鍵的癌癥通路。當前的遞送方法，例如納米顆粒、細胞穿透肽和抗體藥物偶聯(lián)物，由于進入細胞的能力差、無法特異性靶向癌細胞以及容易被細胞對外來入侵者的天然保護而降解，因此功效有限。
2021年10月21日，美國馬薩諸塞大學聯(lián)合比利時魯汶大學的研究人員在 Nature 子刊" Nature Communications "期刊發(fā)表了一篇題為" Intracellular delivery of protein drugs with an autonomously lysing bacterial system reduces tumor growth and metastases"的研究論文。
該研究開發(fā)了一種無毒、基于細菌的遞送系統(tǒng)，沙門氏菌，它不僅可以輕松進入細胞，而且可以專門針對癌細胞直接輸送蛋白質(zhì)（藥物），且不影響健康細胞。一旦它的蛋白質(zhì)有效載荷被傳遞，細菌就會清除，可以為目前無法治療的癌癥，如肝癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌提供有效的靶向治療。
該遞送系統(tǒng)使用一種高度改良的沙門氏菌，菌株利用三個基因回路，能夠精確控制藥物生產(chǎn)、細胞侵襲和蛋白質(zhì)釋放，這種利用沙門氏菌的天然入侵和生存機制可以使蛋白質(zhì)有效載荷直接自主沉積到癌細胞中。
早期的研究表明，沙門氏菌會在腫瘤中積聚，但不知道它們會侵入癌細胞。研究人員給小鼠注射細菌，使用熒光技術(shù)準確測量這種細胞滲透，研究發(fā)現(xiàn)，70%的沙門氏菌能浸入癌細胞內(nèi)部。
（圖注：70%的沙門氏菌能浸入癌細胞內(nèi)部）
在細菌浸入癌細胞后，當沙門氏菌裂解時，有效載荷蛋白被釋放到癌細胞中，隨著時間的推移，蛋白質(zhì)分散到細胞質(zhì)中，在那里它可以與其目標相互作用。
在小鼠模型中，研究人員測試了肝癌和三陰性乳腺癌。
在乳腺癌中，治療14天后，小鼠的乳腺腫瘤體積比對照組減少了兩倍，并且阻止了肺中已建立的轉(zhuǎn)移灶的生長。
（圖注：乳腺癌治療）
在兩種肝癌模型中（BNL-MEA和Hepa），靜脈注射沙門氏菌載體，使兩種肝癌腫瘤的生長減少了47%和57%，治療50天后，未觀察到毒性作用。并且消除了一只小鼠的腫瘤，該小鼠在300多天內(nèi)保持無病狀態(tài)。
（圖注：肝癌治療）
目前每年有84萬名被診斷為不可切除的肝細胞癌的患者，目前尚無治愈性治療方法，只能適度提高生存率。用沙門氏菌治療可能更安全、更有效。注射后7天，沙門氏菌從大多數(shù)器官中清除。此外，在健康組織中未檢測到遞送的蛋白質(zhì)，并且未觀察到毒性。
在轉(zhuǎn)移性乳腺癌模型中的功效表明沙門氏菌減少了腫瘤生長并阻止了轉(zhuǎn)移，可用于治療晚期疾病。
總之，結(jié)果表明，這種基于沙門氏菌的遞送平臺是一種有效的癌癥療法，可以為目前無法治療的癌癥，如肝癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌提供有效的靶向治療，并提高了癌癥治療的有效性和安全性。
參考資料：
