摘要：研究人員發現了一種此前未知的機制，解釋了細菌如何導致口腔癌和結直腸癌患者產生治療耐藥性。

人們已在多種癌癥中發現腫瘤內細菌，尤其是在黏膜部位，并將其視為腫瘤微環境的組成部分。然而，這些微生物如何影響微環境，目前仍不大清楚。

近日，Fred Hutchinson癌癥中心和MD Anderson癌癥中心的研究人員發現了一種此前未知的機制，解釋了細菌如何導致口腔癌和結直腸癌患者產生治療耐藥性。這項成果于10月16日發表在《Cancer Cell》雜志上。

研究發現，某些細菌，尤其是具核梭桿菌（Fn），會誘導癌癥上皮細胞進入一種可逆狀態，即靜息狀態。這使得腫瘤能夠逃避免疫系統的攻擊，并抵抗化療。

通訊作者、MD Anderson癌癥中心免疫學系副教授Susan Bullman博士表示：“這些細菌與腫瘤的相互作用一直隱藏在暗處。如今借助新技術，我們可以觀察到微生物如何直接影響癌細胞、塑造腫瘤行為并削弱治療效果。”

 圖1 腫瘤浸潤細菌破壞癌細胞間上皮相互作用并誘導細胞周期阻滯

“這是我們一直忽視的腫瘤生物學層面，而現在我們開始著手研究它。我們希望這些發現能協助人們設計出針對微生物的療法，讓最棘手的癌癥也能輕松治愈。”

在這項研究中，研究人員發現胞外的梭桿菌進入腫瘤并包圍腫瘤上皮細胞，有效地切斷它們與周圍細胞的通訊，并使癌細胞暫時進入靜息狀態。這反過來又使它們能夠逃避免疫系統，抵抗化療并促進轉移。

空間成像與空間轉錄組學分析顯示，梭桿菌主要定位在結直腸癌和口腔癌的腫瘤微環境中，該區域以細胞密度降低、轉錄活性減弱及增殖減慢為特征。

體外實驗表明，具核梭桿菌可破壞上皮細胞連接，誘導G0-G1期阻滯和轉錄靜息狀態。這種狀態 重塑腫瘤微環境，并使得細胞對化療藥物氟尿嘧啶（5-fluorouracil）產生耐藥性。

研究人員在52例結直腸癌患者隊列中驗證了這些發現。在一個獨立的患者隊列中，高水平的梭桿菌與抗原呈遞基因下調和療效下降顯著相關。

這些發現將胞外細菌與癌細胞靜息與化療耐藥相關聯，凸顯了以微生物-腫瘤相互作用為治療靶點的價值。

研究團隊也在探索如何將靶向腫瘤的細菌改造成未來的治療工具。這種“以菌為藥”的方法在癌癥治療中大有前景，因為實體瘤通常對傳統療法具有耐藥性。

不過，研究人員也承認，研究的局限性在于，實驗條件（包括實驗室細菌劑量和氧氣水平）可能無法完全模擬人類腫瘤內復雜而動態的環境。這凸顯了需要進一步研究以便更好地了解體內這些相互作用。

[1] Tumor-infiltrating bacteria disrupt cancer epithelial cell interactions and induce cell-cycle arrest