摘要：針對HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）轉移性乳腺癌化療后治療困境，研究人員開展III期DESTINY-Breast04試驗。
在乳腺癌精準治療領域，人類表皮生長因子受體2(HER2)表達狀態長期主導著治療決策格局。傳統上，HER2陽性（免疫組化[IHC] 3+或IHC 2+/原位雜交[ISH]+）患者可從HER2靶向治療中獲益，而HER2陰性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）患者則缺乏有效的靶向治療選擇。然而，隨著檢測技術的精進和新型抗體藥物偶聯物(ADC)的出現，HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）這一新分類逐漸受到關注。回顧性研究顯示，約65%原屬HER2陰性的腫瘤實際上符合HER2低表達標準，這為大量患者提供了新的治療機會。
激素受體(HR)狀態同樣是影響乳腺癌預后的關鍵因素。根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學院(ASCO/CAP)指南，HR陽性定義為≥1%腫瘤細胞核表達雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)。值得注意的是，ER低陽性（1%-10%染色）患者對內分泌治療反應不佳，其臨床特征更接近HR陰性腫瘤，這增加了治療選擇的復雜性。
圖1 德曲妥珠單抗在HER2低表達轉移性乳腺癌中的應用：隨機三期DESTINY-Breast04試驗的長期生存分析
DESTINY-Breast04試驗應運而生，旨在解決HER2低表達轉移性乳腺癌患者化療后的治療難題。這項開放標簽、隨機、III期臨床研究比較了Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)與醫生選擇的化療(TPC)在既往接受過1-2線化療的HER2低表達轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。T-DXd是一種由人源化抗HER2單克隆抗體與拓撲異構酶I抑制劑通過可裂解連接子組成的ADC，具有獨特的"旁觀者效應"，可殺傷鄰近腫瘤細胞。
主要技術方法包括：采用中心實驗室驗證的VENTANA HER2/neu(4B5)檢測進行免疫組化分析，ISH檢測使用INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail assay；通過盲態獨立中心審查(BICR)和研究者評估評估療效終點；安全性評估遵循MedDRA和CTCAE標準；獨立裁定委員會對間質性肺病/肺炎病例進行專門評估。研究納入577例經中心實驗室確認的HER2低表達轉移性乳腺癌患者。
療效結果
在延長至32.0個月的中位隨訪后，T-DXd顯示出持續的生存優勢。總體人群中，T-DXd組中位總生存期(OS)為22.9個月，顯著優于TPC組的16.8個月（風險比[HR] 0.69）。HR陽性隊列中，T-DXd組中位OS為23.9個月，TPC組為17.6個月（HR 0.69）。甚至在探索性分析的HR陰性隊列中，T-DXd組中位OS達17.1個月，而TPC組僅8.3個月（HR 0.58），24個月OS率更是TPC組的近三倍（32.6% vs 11.8%）。
無進展生存期方面，研究者評估的總體人群中位PFS在T-DXd組為8.8個月，TPC組為4.2個月（HR 0.36）。HR陽性隊列中，T-DXd組中位PFS為9.6個月，TPC組為4.2個月（HR 0.37）。HR陰性隊列同樣顯示T-DXd優勢（6.3 vs 2.9個月；HR 0.29）。
探索性分析揭示了不同ER表達水平患者的獲益情況。在ER>10%亞組中，T-DXd組中位OS為24.0個月，TPC組為18.9個月（HR 0.72）；ER低陽性（1%-10%）亞組中，T-DXd組中位OS達22.3個月，而TPC組僅10.2個月（HR 0.40），表明T-DXd療效不受ER表達水平影響。
安全性特征
T-DXd安全性特征與初步分析一致，未出現新的安全性信號。中位治療持續時間T-DXd組為8.2個月，TPC組為3.5個月。經暴露校正后，T-DXd組任何級別治療相關不良事件(TEAEs)發生率為1.16/患者年，低于TPC組的2.64/患者年。
T-DXd組最常見任何級別藥物相關TEAEs包括惡心(76.0%)、疲勞(55.0%)、嘔吐(40.7%)和脫發(39.9%)。≥3級藥物相關TEAEs主要為中性粒細胞減少(14.6%)、貧血(10.8%)和疲勞(9.7%)。
特別關注的不良事件中，經裁定的藥物相關間質性肺病(ILD)/肺炎發生率為12.1%，多數為低級事件（1-2級占10%），≥3級事件占2.2%。左心室功能障礙發生率為5.1%，主要為射血分數下降(4.9%)，無4級事件。
圖2 患者分組情況及總人群總生存期的Kaplan–Meier分析曲線
研究結論與意義
DESTINY-Breast04的最終分析證實了T-DXd在HER2低表達轉移性乳腺癌中的持久臨床獲益。無論HR狀態如何，T-DXd相比化療顯著改善生存結局，且安全性可控。該研究不僅確立了T-DXd作為HER2低表達乳腺癌化療后標準治療的地位，更重新定義了乳腺癌分子分型格局。
值得注意的是，HER2低表達和最新提出的HER2超低表達（IHC 0伴微弱染色）的識別仍是臨床挑戰。隨著DESTINY-Breast06試驗證實T-DXd在HER2超低表達患者中的療效，優化檢測方法和統一病理判讀標準顯得尤為重要。這項發表在《Nature Medicine》的研究標志著乳腺癌靶向治療進入新紀元，為傳統認為"不可靶向"的患者群體帶來了希望，推動了精準醫療理念的深化和實踐的拓展。
研究的局限性包括開放標簽設計可能引入偏倚，且探索性分析樣本量有限。未來研究應聚焦生物標志物開發、耐藥機制探索以及T-DXd在更早線治療中的應用，進一步優化HER2低表達乳腺癌的治療策略。
參考資料
[1] Trastuzumab deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial
摘要：針對HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）轉移性乳腺癌化療后治療困境，研究人員開展III期DESTINY-Breast04試驗。
在乳腺癌精準治療領域，人類表皮生長因子受體2(HER2)表達狀態長期主導著治療決策格局。傳統上，HER2陽性（免疫組化[IHC] 3+或IHC 2+/原位雜交[ISH]+）患者可從HER2靶向治療中獲益，而HER2陰性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）患者則缺乏有效的靶向治療選擇。然而，隨著檢測技術的精進和新型抗體藥物偶聯物(ADC)的出現，HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）這一新分類逐漸受到關注。回顧性研究顯示，約65%原屬HER2陰性的腫瘤實際上符合HER2低表達標準，這為大量患者提供了新的治療機會。
激素受體(HR)狀態同樣是影響乳腺癌預后的關鍵因素。根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學院(ASCO/CAP)指南，HR陽性定義為≥1%腫瘤細胞核表達雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)。值得注意的是，ER低陽性（1%-10%染色）患者對內分泌治療反應不佳，其臨床特征更接近HR陰性腫瘤，這增加了治療選擇的復雜性。
圖1 德曲妥珠單抗在HER2低表達轉移性乳腺癌中的應用：隨機三期DESTINY-Breast04試驗的長期生存分析
DESTINY-Breast04試驗應運而生，旨在解決HER2低表達轉移性乳腺癌患者化療后的治療難題。這項開放標簽、隨機、III期臨床研究比較了Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)與醫生選擇的化療(TPC)在既往接受過1-2線化療的HER2低表達轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。T-DXd是一種由人源化抗HER2單克隆抗體與拓撲異構酶I抑制劑通過可裂解連接子組成的ADC，具有獨特的"旁觀者效應"，可殺傷鄰近腫瘤細胞。
主要技術方法包括：采用中心實驗室驗證的VENTANA HER2/neu(4B5)檢測進行免疫組化分析，ISH檢測使用INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail assay；通過盲態獨立中心審查(BICR)和研究者評估評估療效終點；安全性評估遵循MedDRA和CTCAE標準；獨立裁定委員會對間質性肺病/肺炎病例進行專門評估。研究納入577例經中心實驗室確認的HER2低表達轉移性乳腺癌患者。
療效結果
在延長至32.0個月的中位隨訪后，T-DXd顯示出持續的生存優勢。總體人群中，T-DXd組中位總生存期(OS)為22.9個月，顯著優于TPC組的16.8個月（風險比[HR] 0.69）。HR陽性隊列中，T-DXd組中位OS為23.9個月，TPC組為17.6個月（HR 0.69）。甚至在探索性分析的HR陰性隊列中，T-DXd組中位OS達17.1個月，而TPC組僅8.3個月（HR 0.58），24個月OS率更是TPC組的近三倍（32.6% vs 11.8%）。
無進展生存期方面，研究者評估的總體人群中位PFS在T-DXd組為8.8個月，TPC組為4.2個月（HR 0.36）。HR陽性隊列中，T-DXd組中位PFS為9.6個月，TPC組為4.2個月（HR 0.37）。HR陰性隊列同樣顯示T-DXd優勢（6.3 vs 2.9個月；HR 0.29）。
探索性分析揭示了不同ER表達水平患者的獲益情況。在ER>10%亞組中，T-DXd組中位OS為24.0個月，TPC組為18.9個月（HR 0.72）；ER低陽性（1%-10%）亞組中，T-DXd組中位OS達22.3個月，而TPC組僅10.2個月（HR 0.40），表明T-DXd療效不受ER表達水平影響。
安全性特征
T-DXd安全性特征與初步分析一致，未出現新的安全性信號。中位治療持續時間T-DXd組為8.2個月，TPC組為3.5個月。經暴露校正后，T-DXd組任何級別治療相關不良事件(TEAEs)發生率為1.16/患者年，低于TPC組的2.64/患者年。
T-DXd組最常見任何級別藥物相關TEAEs包括惡心(76.0%)、疲勞(55.0%)、嘔吐(40.7%)和脫發(39.9%)。≥3級藥物相關TEAEs主要為中性粒細胞減少(14.6%)、貧血(10.8%)和疲勞(9.7%)。
特別關注的不良事件中，經裁定的藥物相關間質性肺病(ILD)/肺炎發生率為12.1%，多數為低級事件（1-2級占10%），≥3級事件占2.2%。左心室功能障礙發生率為5.1%，主要為射血分數下降(4.9%)，無4級事件。
圖2 患者分組情況及總人群總生存期的Kaplan–Meier分析曲線
研究結論與意義
DESTINY-Breast04的最終分析證實了T-DXd在HER2低表達轉移性乳腺癌中的持久臨床獲益。無論HR狀態如何，T-DXd相比化療顯著改善生存結局，且安全性可控。該研究不僅確立了T-DXd作為HER2低表達乳腺癌化療后標準治療的地位，更重新定義了乳腺癌分子分型格局。
值得注意的是，HER2低表達和最新提出的HER2超低表達（IHC 0伴微弱染色）的識別仍是臨床挑戰。隨著DESTINY-Breast06試驗證實T-DXd在HER2超低表達患者中的療效，優化檢測方法和統一病理判讀標準顯得尤為重要。這項發表在《Nature Medicine》的研究標志著乳腺癌靶向治療進入新紀元，為傳統認為"不可靶向"的患者群體帶來了希望，推動了精準醫療理念的深化和實踐的拓展。
研究的局限性包括開放標簽設計可能引入偏倚，且探索性分析樣本量有限。未來研究應聚焦生物標志物開發、耐藥機制探索以及T-DXd在更早線治療中的應用，進一步優化HER2低表達乳腺癌的治療策略。
參考資料
[1] Trastuzumab deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial
