摘要：本研究揭示了高果糖攝入通過激活mTORC1信號通路和ROS依賴性TGF-β活化，直接促進Th1/Th17細胞分化，從而加劇炎癥性腸病(IBD)的分子機制。
在現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)變遷的背景下，添加糖尤其是果糖的攝入量激增，與代謝性疾病、腫瘤和免疫紊亂的發(fā)病率升高密切相關(guān)。雖然果糖在肝代謝和腫瘤微環(huán)境中的作用已被廣泛研究，但其對適應性免疫系統(tǒng)特別是T細胞功能的直接影響仍是未解之謎。更引人深思的是，隨著炎癥性腸病(IBD)全球發(fā)病率的持續(xù)攀升，飲食因素與免疫穩(wěn)態(tài)的交互作用成為研究熱點。前期研究發(fā)現(xiàn)高葡萄糖可通過ROS-TGF-β軸促進Th17細胞分化，但果糖是否通過獨特機制調(diào)控T細胞亞群分化，進而影響IBD進展，這一科學問題亟待解答。
2025年8月26日，四川大學華西醫(yī)院張敦房、美國國立衛(wèi)生研究院陳萬軍、四川大學華西醫(yī)院仝愛平共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“High fructose consumption aggravates inflammation by promoting effector T cell generation via inducing metabolic reprogramming”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)高果糖攝入通過促進T輔助細胞1 (Th1)和T輔助細胞17 (Th17)的生成來加速炎癥性腸病 (IBD) 的發(fā)展。
圖1 高果糖攝入通過誘導代謝重編程促進效應T細胞生成，從而加劇炎癥反應
研究團隊采用多維度技術(shù)體系：①建立20%果糖飲水的小鼠模型，結(jié)合DSS誘導結(jié)腸炎和T細胞移植結(jié)腸炎兩種疾病模型；②通過流式細胞術(shù)分析結(jié)腸、脾臟等組織中Th1/Th17等T細胞亞群比例；③利用Seahorse能量代謝分析儀檢測糖酵解(ECAR)和線粒體呼吸(OCR)變化；④非靶向代謝組學分析果糖處理的T細胞代謝物差異；⑤CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建Gls基因敲除T細胞；⑥Western blot檢測mTOR(Ser2448)磷酸化水平；⑦使用二甲雙胍進行藥物干預實驗。
高果糖飲食促進Th1和Th17細胞介導的免疫反應
通過2個月20%果糖飲水干預發(fā)現(xiàn)，小鼠結(jié)腸、脾臟等組織中IFN-γ+CD4+ T(Th1)和IL-17A+CD4+ T(Th17)細胞比例顯著增加，而Treg等調(diào)節(jié)性T細胞無顯著變化。
高果糖飲食通過增強Th1和Th17細胞介導的免疫加劇炎癥性腸病
在DSS誘導結(jié)腸炎模型中，果糖喂養(yǎng)組小鼠體重下降更顯著，結(jié)腸縮短更明顯，組織炎癥評分更高。流式分析顯示結(jié)腸中Th1細胞比例顯著增加。在Rag1-/-小鼠模型中證實該效應具有T細胞依賴性。
果糖直接促進Th1和Th17細胞分化
體外實驗表明，25mM果糖培養(yǎng)條件下，na?ve T細胞中IFN-γ、T-bet(Th1標志)和IL-17A、RORγt(Th17標志)的mRNA和蛋白表達均顯著上調(diào)，且該效應不依賴于T細胞活化狀態(tài)。
果糖通過谷氨酰胺代謝依賴途徑激活mTORC1促進Th1/Th17分化
代謝分析顯示果糖顯著抑制T細胞糖酵解但增強谷氨酰胺代謝。使用谷氨酰胺酶抑制劑CB-839或CRISPR敲除Gls基因可完全阻斷果糖誘導的mTOR(Ser2448)磷酸化和Th1/Th17分化。
ROS介導的TGF-β活化參與果糖誘導的Th17細胞生成
高果糖環(huán)境促進T細胞內(nèi)ROS積累，激活潛伏態(tài)TGF-β，該過程可被抗氧化劑NAC阻斷。在IL-6+latent TGF-β1培養(yǎng)體系中，果糖劑量依賴性增強Th17分化。
二甲雙胍逆轉(zhuǎn)果糖誘導的T細胞炎癥
二甲雙胍通過抑制mTORC1活化和降低ROS水平，在體外和體內(nèi)均能有效逆轉(zhuǎn)果糖誘導的Th1/Th17細胞增多，緩解結(jié)腸炎癥狀。
圖2 高果糖攝入會促進Th1和Th17細胞介導的免疫應答
該研究首次系統(tǒng)闡明了高果糖飲食通過"谷氨酰胺代謝-mTORC1"和"ROS-TGF-β"雙通路直接調(diào)控T細胞分化的分子機制，揭示了現(xiàn)代飲食模式中過量果糖攝入破壞免疫穩(wěn)態(tài)的新途徑。發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可針對性逆轉(zhuǎn)果糖誘導的T細胞免疫失衡，不僅為IBD等炎癥性疾病的防治提供了新策略，也為代謝-免疫交叉研究開辟了新視角。
參考資料
[1] High fructose consumption aggravates inflammation by promoting effector T cell generation via inducing metabolic reprogramming
摘要：本研究揭示了高果糖攝入通過激活mTORC1信號通路和ROS依賴性TGF-β活化，直接促進Th1/Th17細胞分化，從而加劇炎癥性腸病(IBD)的分子機制。
在現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)變遷的背景下，添加糖尤其是果糖的攝入量激增，與代謝性疾病、腫瘤和免疫紊亂的發(fā)病率升高密切相關(guān)。雖然果糖在肝代謝和腫瘤微環(huán)境中的作用已被廣泛研究，但其對適應性免疫系統(tǒng)特別是T細胞功能的直接影響仍是未解之謎。更引人深思的是，隨著炎癥性腸病(IBD)全球發(fā)病率的持續(xù)攀升，飲食因素與免疫穩(wěn)態(tài)的交互作用成為研究熱點。前期研究發(fā)現(xiàn)高葡萄糖可通過ROS-TGF-β軸促進Th17細胞分化，但果糖是否通過獨特機制調(diào)控T細胞亞群分化，進而影響IBD進展，這一科學問題亟待解答。
2025年8月26日，四川大學華西醫(yī)院張敦房、美國國立衛(wèi)生研究院陳萬軍、四川大學華西醫(yī)院仝愛平共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“High fructose consumption aggravates inflammation by promoting effector T cell generation via inducing metabolic reprogramming”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)高果糖攝入通過促進T輔助細胞1 (Th1)和T輔助細胞17 (Th17)的生成來加速炎癥性腸病 (IBD) 的發(fā)展。
圖1 高果糖攝入通過誘導代謝重編程促進效應T細胞生成，從而加劇炎癥反應
研究團隊采用多維度技術(shù)體系：①建立20%果糖飲水的小鼠模型，結(jié)合DSS誘導結(jié)腸炎和T細胞移植結(jié)腸炎兩種疾病模型；②通過流式細胞術(shù)分析結(jié)腸、脾臟等組織中Th1/Th17等T細胞亞群比例；③利用Seahorse能量代謝分析儀檢測糖酵解(ECAR)和線粒體呼吸(OCR)變化；④非靶向代謝組學分析果糖處理的T細胞代謝物差異；⑤CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建Gls基因敲除T細胞；⑥Western blot檢測mTOR(Ser2448)磷酸化水平；⑦使用二甲雙胍進行藥物干預實驗。
高果糖飲食促進Th1和Th17細胞介導的免疫反應
通過2個月20%果糖飲水干預發(fā)現(xiàn)，小鼠結(jié)腸、脾臟等組織中IFN-γ+CD4+ T(Th1)和IL-17A+CD4+ T(Th17)細胞比例顯著增加，而Treg等調(diào)節(jié)性T細胞無顯著變化。
高果糖飲食通過增強Th1和Th17細胞介導的免疫加劇炎癥性腸病
在DSS誘導結(jié)腸炎模型中，果糖喂養(yǎng)組小鼠體重下降更顯著，結(jié)腸縮短更明顯，組織炎癥評分更高。流式分析顯示結(jié)腸中Th1細胞比例顯著增加。在Rag1-/-小鼠模型中證實該效應具有T細胞依賴性。
果糖直接促進Th1和Th17細胞分化
體外實驗表明，25mM果糖培養(yǎng)條件下，na?ve T細胞中IFN-γ、T-bet(Th1標志)和IL-17A、RORγt(Th17標志)的mRNA和蛋白表達均顯著上調(diào)，且該效應不依賴于T細胞活化狀態(tài)。
果糖通過谷氨酰胺代謝依賴途徑激活mTORC1促進Th1/Th17分化
代謝分析顯示果糖顯著抑制T細胞糖酵解但增強谷氨酰胺代謝。使用谷氨酰胺酶抑制劑CB-839或CRISPR敲除Gls基因可完全阻斷果糖誘導的mTOR(Ser2448)磷酸化和Th1/Th17分化。
ROS介導的TGF-β活化參與果糖誘導的Th17細胞生成
高果糖環(huán)境促進T細胞內(nèi)ROS積累，激活潛伏態(tài)TGF-β，該過程可被抗氧化劑NAC阻斷。在IL-6+latent TGF-β1培養(yǎng)體系中，果糖劑量依賴性增強Th17分化。
二甲雙胍逆轉(zhuǎn)果糖誘導的T細胞炎癥
二甲雙胍通過抑制mTORC1活化和降低ROS水平，在體外和體內(nèi)均能有效逆轉(zhuǎn)果糖誘導的Th1/Th17細胞增多，緩解結(jié)腸炎癥狀。
圖2 高果糖攝入會促進Th1和Th17細胞介導的免疫應答
該研究首次系統(tǒng)闡明了高果糖飲食通過"谷氨酰胺代謝-mTORC1"和"ROS-TGF-β"雙通路直接調(diào)控T細胞分化的分子機制，揭示了現(xiàn)代飲食模式中過量果糖攝入破壞免疫穩(wěn)態(tài)的新途徑。發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可針對性逆轉(zhuǎn)果糖誘導的T細胞免疫失衡，不僅為IBD等炎癥性疾病的防治提供了新策略，也為代謝-免疫交叉研究開辟了新視角。
參考資料
[1] High fructose consumption aggravates inflammation by promoting effector T cell generation via inducing metabolic reprogramming
