摘要：首次揭示糖尿病前期微環境通過上調載脂蛋白CIII（apoCIII）表達誘發胰島炎癥反應和β細胞凋亡的分子機制。
在全球范圍內，1型糖尿病（T1D）發病率呈現令人擔憂的上升趨勢，且發病年齡不斷提前。這種自身免疫性疾病的核心特征是胰腺β細胞的進行性破壞，導致胰島素絕對缺乏。雖然胰島移植被視為潛在治療方案，但移植后的胰島存活率始終不理想——即使采用免疫抑制治療，移植到肝臟門靜脈系統的胰島仍難以長期存活，患者往往需要多次移植才能維持胰島素分泌功能。這一臨床困境引出了兩個關鍵科學問題：是否存在更優化的移植位點？能否通過生物工程手段增強胰島對免疫攻擊的抵抗力？
來自卡羅林斯卡醫學院（Karolinska Institutet）和西華醫院（West China Hospital）的聯合研究團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表了一項突破性研究。研究人員創新性地利用BioBreeding（BB）大鼠模型，通過眼前房移植技術結合多模態成像，首次在活體水平揭示了糖尿病前期微環境對胰島功能的決定性影響。研究發現載脂蛋白CIII（apoCIII）作為關鍵介質，通過激活炎癥小體和促炎因子IL-1β，驅動了移植胰島的血管退化和β細胞凋亡。這一發現不僅闡明了T1D發病的微環境調控機制，更為開發抗炎性工程化胰島提供了明確靶點。
圖1 BioBreading大鼠模型中胰島環境與1型糖尿病發生
研究團隊采用了三項關鍵技術：1）糖尿病易感（DP）和抗性（DR）BB大鼠模型的建立與表征；2）眼前房移植技術實現胰島移植后的長期無創監測；3）激光共聚焦顯微成像定量分析胰島血管化和炎癥浸潤。通過交叉移植實驗設計（將DP大鼠胰島移植至DR大鼠眼前房，反之亦然），結合qRT-PCR、免疫熒光和體積定量分析等方法，系統評估了不同微環境對胰島功能的影響。
研究結果揭示：
1）微環境決定胰島命運：盡管移植初期所有胰島均能成功血管化，但處于糖尿病前期環境的DR胰島在T1D發病年齡附近出現功能性血管幾乎完全喪失，血管密度較基線下降顯著（p<0.05）。< div="">
圖1 BioBreading大鼠模型中胰島環境與1型糖尿病發生
2）apoCIII的核心作用：免疫染色顯示apoCIII在α和β細胞均有表達，且糖尿病前期胰島中apoCIII陽性細胞顯著增多（胰腺組織：DP 53.7±8.5% vs DR 75.5±3.4%；眼前房移植胰島：DP 33.6±4.2% vs DR 56.8±3.3%）。這種差異具有統計學意義（p<0.05）。< div="">
圖2 健康胰島移植至糖尿病前期環境及反向移植的效應
3）炎癥級聯反應：60日齡DP大鼠胰島顯示apoCIII上調伴隨炎癥標志物（Iba1、Mcp1、Cd4、Tnf-α）的顯著增加。炎癥小體相關基因的激活導致IL-1β水平升高，這一現象在移植至DP環境的DR胰島中同樣被觀察到。
4）臨床轉化價值：研究證實降低apoCIII表達可延緩T1D發病，提示其作為治療靶點的潛力。團隊計劃利用CRISPR/Cas9技術構建apoCIII低表達的人胰島類器官，以驗證其在糖尿病環境中的抵抗力。
圖2 健康胰島移植至糖尿病前期環境及反向移植的效應
這項研究的重要意義在于：首次在活體水平證實胰島微環境而非胰島自身特性決定移植結局；確立apoCIII-炎癥小體軸作為T1D進展的關鍵調控通路；提出眼前房作為潛在移植位點的臨床價值。研究由Patricia Recio-López、Per-Olof Berggren等學者完成，創新性地將基礎研究與臨床轉化相結合，為開發新一代抗炎性工程化胰島提供了理論依據和技術路線。特別值得注意的是，該團隊發現通過反義寡核苷酸降低apoCIII水平可延遲T1D發病，這一策略可能改寫當前胰島移植的治療范式。
參考資料
[1] Islet environment and development of type 1 diabetes in the biobreeding rat model
摘要：首次揭示糖尿病前期微環境通過上調載脂蛋白CIII（apoCIII）表達誘發胰島炎癥反應和β細胞凋亡的分子機制。
在全球范圍內，1型糖尿病（T1D）發病率呈現令人擔憂的上升趨勢，且發病年齡不斷提前。這種自身免疫性疾病的核心特征是胰腺β細胞的進行性破壞，導致胰島素絕對缺乏。雖然胰島移植被視為潛在治療方案，但移植后的胰島存活率始終不理想——即使采用免疫抑制治療，移植到肝臟門靜脈系統的胰島仍難以長期存活，患者往往需要多次移植才能維持胰島素分泌功能。這一臨床困境引出了兩個關鍵科學問題：是否存在更優化的移植位點？能否通過生物工程手段增強胰島對免疫攻擊的抵抗力？
來自卡羅林斯卡醫學院（Karolinska Institutet）和西華醫院（West China Hospital）的聯合研究團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表了一項突破性研究。研究人員創新性地利用BioBreeding（BB）大鼠模型，通過眼前房移植技術結合多模態成像，首次在活體水平揭示了糖尿病前期微環境對胰島功能的決定性影響。研究發現載脂蛋白CIII（apoCIII）作為關鍵介質，通過激活炎癥小體和促炎因子IL-1β，驅動了移植胰島的血管退化和β細胞凋亡。這一發現不僅闡明了T1D發病的微環境調控機制，更為開發抗炎性工程化胰島提供了明確靶點。
圖1 BioBreading大鼠模型中胰島環境與1型糖尿病發生
研究團隊采用了三項關鍵技術：1）糖尿病易感（DP）和抗性（DR）BB大鼠模型的建立與表征；2）眼前房移植技術實現胰島移植后的長期無創監測；3）激光共聚焦顯微成像定量分析胰島血管化和炎癥浸潤。通過交叉移植實驗設計（將DP大鼠胰島移植至DR大鼠眼前房，反之亦然），結合qRT-PCR、免疫熒光和體積定量分析等方法，系統評估了不同微環境對胰島功能的影響。
研究結果揭示：
1）微環境決定胰島命運：盡管移植初期所有胰島均能成功血管化，但處于糖尿病前期環境的DR胰島在T1D發病年齡附近出現功能性血管幾乎完全喪失，血管密度較基線下降顯著（p<0.05）。< div="">
2）apoCIII的核心作用：免疫染色顯示apoCIII在α和β細胞均有表達，且糖尿病前期胰島中apoCIII陽性細胞顯著增多（胰腺組織：DP 53.7±8.5% vs DR 75.5±3.4%；眼前房移植胰島：DP 33.6±4.2% vs DR 56.8±3.3%）。這種差異具有統計學意義（p<0.05）。< div="">
圖2 健康胰島移植至糖尿病前期環境及反向移植的效應
3）炎癥級聯反應：60日齡DP大鼠胰島顯示apoCIII上調伴隨炎癥標志物（Iba1、Mcp1、Cd4、Tnf-α）的顯著增加。炎癥小體相關基因的激活導致IL-1β水平升高，這一現象在移植至DP環境的DR胰島中同樣被觀察到。
4）臨床轉化價值：研究證實降低apoCIII表達可延緩T1D發病，提示其作為治療靶點的潛力。團隊計劃利用CRISPR/Cas9技術構建apoCIII低表達的人胰島類器官，以驗證其在糖尿病環境中的抵抗力。
圖2 健康胰島移植至糖尿病前期環境及反向移植的效應
這項研究的重要意義在于：首次在活體水平證實胰島微環境而非胰島自身特性決定移植結局；確立apoCIII-炎癥小體軸作為T1D進展的關鍵調控通路；提出眼前房作為潛在移植位點的臨床價值。研究由Patricia Recio-López、Per-Olof Berggren等學者完成，創新性地將基礎研究與臨床轉化相結合，為開發新一代抗炎性工程化胰島提供了理論依據和技術路線。特別值得注意的是，該團隊發現通過反義寡核苷酸降低apoCIII水平可延遲T1D發病，這一策略可能改寫當前胰島移植的治療范式。
參考資料
[1] Islet environment and development of type 1 diabetes in the biobreeding rat model
